Какво е това и какво заплашва? Леберова оптична атрофия, особености на заболяването

Възпаление

Атрофия на зрителния нерв е процес, при който връзката между мозъка и нервните окончания на окото отслабва или се губи напълно, в резултат на което зрението намалява или се появява пълна слепота.

Причини за заболяването, вид на наследяване

Заболяването често прогресира при пациенти на възраст от 12 до 25 години. В този случай наследствен фактор играе значителна роля за появата на болестта. Според клиничните показатели заболяването е подобно на двустранния ретробулбарен неврит..

В рамките на два дни се развива внезапна загуба на зрение и в двете очи, понякога тежестта намалява първо на единия, а след това и на другия орган.

През следващите две седмици качеството на зрението продължава да намалява и след това спира на определено ниво. Тоталната слепота се появява сравнително рядко..

Характерна особеност на наследствената оптична невропатия на Лебер е непълната пенетрация (до 40% при мъжете и 15% при жените) и високата честота на лезиите при мъжете (те се разболяват 5 пъти по-често от жените). Това вероятно се дължи на действието на X-свързания модифициращ ген, разположен в областта на Xp21.

Най-честите причини за развитието на болестта са:

  • инфекциозно възпаление на централната нервна система и зрителните нерви;
  • вродени и придобити хидроцефални патологии;
  • онкология на черепа;
  • церебрална парализа;
  • метаболитни нарушения;
  • интоксикация (олово, лекарства, живак);
  • вродени и генетични патологии на зрителния нерв.

Следните фактори влияят върху развитието на болестта:

  • подчертае;
  • пушене и пиене;
  • излагане на токсини;
  • някои лекарства и инфекции.

Симптоми на наследствена оптична атрофия на Лебер

В началните стадии на заболяването фундусът остава непроменен, понякога се забелязват само някаква хиперемия на папилите на зрителните нерви и замъгляване на границите. При диагностициране на зрителни полета се наблюдават централни скотоми.

Снимка 1. Фундусът изглежда така при нормално състояние на зрителния орган (вляво) и с атрофия на зрителния нерв (вдясно).

Атрофията се класифицира в няколко вида:

  • прости (първични) и вторични (пост-възпалителни или посмъртни) - първият се характеризира с нормална загуба на зрение, стесняване на страничното зрително поле;
  • частичен и пълен тип - пълна или частична загуба на зрение;
  • стационарен или прогресиращ - при първия сорт процесът на загуба на зрение в някакъв етап спира, а в прогресиращата форма се наблюдава постепенно намаляване на зрителната функция, което може да доведе до пълна атрофия на нерва, тоест до слепота;
  • едностранно и двустранно тип - увреждане на едно или две очи.

Референтен. Повечето пациенти проявяват прогресивно зрително увреждане в продължение на месеци и дори години, но приблизително 20% от пациентите съобщават за подобрение на зрението. Известни са случаи на пълно възстановяване на зрението..

Списъкът на симптомите на атрофията на зрението е доста обширен и зависи от вида на патологията. Най-честите симптоми на всички видове патология:

  • намалена зрителна острота;
  • нарушение на настаняването;
  • нощна слепота.

При напреднало състояние на заболяването признаците, показващи увреждане на централната нервна система, се присъединяват към общите симптоми на увреждане на зрителните пътища. Това включва случаи:

  • сложна деменция;
  • депресия
  • появата на булбарни симптоми;
  • мозъчна и гръбначна атаксия;
  • спастична параплегия.

В такива ситуации се извършва диференциална диагностика, за да се изключи рискът от множествена склероза, тумор на зрителния нерв или хиазмална област.

Внимание! Заболяването се развива в млада възраст (обикновено от 12 до 25 години), следователно, всички признаци на нарушена зрителна функция не трябва да се игнорират.

Диагностични методи

Симптомите на зрителната атрофия се появяват не само в ранните етапи на развитието на болестта, но и в резултат на сериозни наранявания на области на мозъка, които са отговорни за зрителните функции.

При преглед на пациент, лекарят изследва наличието на съпътстващи заболявания, фактите за приемане на фармакология и контакт с химикали, зависимости, както и оплаквания, които показват възможни вътречерепни лезии.

С физическата форма на диагноза офталмолозите определят наличието или отсъствието на екзофталмос, изследват подвижността на очната ябълка, тестват реакцията на зеницата на светлина, рефлекса на роговицата. Не забравяйте да проверите зрителната острота, периметрията, изследването на цветовото възприятие.

Списъкът на диагностичните мерки:

  • офталмоскопия - анализира се степента на замъгляване на границата на нерва;

Снимка 2. Процесът на офталмоскопия: специално устройство насочва лъч светлина към окото, което помага да се види фундусът на пациента.

  • тест за зрителна острота, определящ границата на зрителното поле;
  • ангиография на съдовете на мозъка, които хранят нерва;
  • идентифициране на увредените нервни части с помощта на компютърна периметрия;
  • томография;
  • краниографско изследване;
  • VEP, който определя намаляване на лабилността и повишаване на прага на чувствителност на зрителния нерв;
  • с глаукома се измерва вътреочното налягане;
  • огледална рентгенография на орбитата на окото - изследване на патологиите на орбитата;
  • флуоресцентна ангиография - изследване на васкулатурата на ретината;
  • Рентгенова снимка на черепа и турското седло;
  • магнитен резонанс (ЯМР) - оценка на влакната на зрителния нерв;
  • кръвен тест, потвърждаващ или опровергаващ наличието на възпалителен процес;
  • ELISA и PCR диагностика.

лечение

Заболяването е опасно, тъй като разрушеното нервно влакно не може да бъде регенерирано. Ефектът от терапията може да бъде причинен само от възстановяване на функционирането на компетентните влакна в момента на излагане на влакна.

Лечението включва нормализиране на кръвообращението и стимулиране на жизнените процеси в потиснатите нервни влакна. За тази цел се използват вазодилататорни лекарства, лекарства, които подобряват трофичните свойства, а също така стимулират централната нервна система.

Важно! Лечението на заболяването е по-ефективно при продължителен престой на лекарството в зоната на увреждане. За да постигнете максимален ефект, са необходими многобройни инжекции, което е доста болезнено.

Поливната терапия ще позволи частично приложение на лекарства. Лекарствата влизат през катетър, който се вкарва в ретробулбарното пространство през отвор в кожата в долния ъгъл на орбитата. Катетърът се затваря със стерилна тапа и се фиксира с пластир към кожата.

При малки деца процесът се извършва под инхалаторна маска анестезия. Старейшините - под местните. Лекарствата се прилагат 5-6 пъти на ден чрез пробиване на тръбата на катетъра с игла след предварителна обработка с етилов алкохол. Набор от лекарства се избира от лекаря в зависимост от стадия на заболяването. Продължителността на лечението е 7-10 дни.

По-нататъшно управление на болестта и прогноза

Препоръчва се да посетите лекар в рамките на 6 месеца след пълно излекуване, за да изключите възможните рецидиви, както и да следвате инструкциите на лекаря.

Гимнастика за очите, спазване на рационален режим на почивка и диета няма да навреди. Прогнозата е положителна и предполага почти пълно възстановяване на зрението. По време на лечението:

  • се откажете от лошите навици;
  • включете дневния си сън (поне 30-40 минути);
  • избягвайте контакт с мръсна вода, ако в очите ви попаднат чужди вещества - незабавно дезинфекцирайте очите си.

Полезно видео

Гледайте видео, в което офталмолог говори за особеностите на оптичната атрофия при дете.

Самолечението е забранено.

Категорично е забранено да се занимавате със самолечение, тъй като има много причини, които провокират заболяването. Следователно няма универсална методология на терапията. Всеки конкретен случай на заболяване се изследва от лекар, след което се предписват терапевтични мерки.

Леберова оптична атрофия

Наследствената неврооптикопатия на Leber (наследствена оптична невропатия на Leber, LHON) е едно от първите заболявания, за които е установена етиологична връзка със специфични дефекти на mtDNA. Минималното моментално разпространение е 1 на 31 000 в северозападната част на Англия, 1 на 39 000 в Холандия и 1 на 50 000 във Финландия. Възрастът на възникване на заболяването обикновено е между 15 и 35 години, но може да варира от една година до 87 години. Леберната наследствена неврооптикопатия засяга главно мъжете, което не е характерно за митохондриалния тип наследяване.

25-50% от мъжете и 5-10% от жените носители на наследствена Лебер неврооптикопатия развиват зрително увреждане през целия живот. Има двустранно, безболезнено, обикновено внезапно влошаване на централното зрение. Приблизително в 50% от случаите се наблюдава последователно зрително увреждане и на двете очи, втора очна лезия се развива в рамките на няколко седмици или месеци след първата очна лезия. През годината и двете очи са неизбежно засегнати. Зрението на всяко око се влошава за няколко седмици или месеци, зрителната острота обикновено намалява до стойности 20/200 или по-ниски. Тежки нарушения на цветното зрение се развиват рано; с периметрия обикновено се откриват централни или центроцекални дефекти. Аномалии на фундус се откриват както при пациенти с наследствена неврооптикопатия на Leber, така и при техните здрави майки роднини.

Има хиперемия на зрителния диск, вазодилатация и мъчение, кръвоизливи, телеангиектатични микроангиопатии, обграждащи диска, или оток на слоя нервни влакна (псевдозастава); тези промени са особено изразени в острата фаза на зрително увреждане. С течение на времето единствената аномалия, открита във фундуса, остава атрофия на зрителния нерв и дефекти в слоя на нервните влакна, особено в областта на папиломакуларния сноп. Може да се извърши неглаукоматозно изкопване на оптичен диск и стесняване на артериите. При повечето пациенти с наследствена Леберова неврооптикопатия, зрителното увреждане е единствената проява на заболяването. Съпътстващи нарушения на сърдечната проводимост са наблюдавани при някои семейства пациенти, особено синдромите на преждевременната възбуда. При няколко пациенти са описани леки неврологични разстройства и скелетни аномалии, подобни на наблюдаваните при множествена склероза..

Клиничната значимост на допълнителните методи за изследване на наследствената леберова неврооптикопатия е ограничена. Флуоресцентната ангиография може да помогне да се разграничат промените в диска на зрителния нерв по време на наследствена леберова неврооптикопатия от истинския оток. С електрокардиография могат да се открият нарушения в сърдечната проводимост. Оптичната кохерентна томография в началните етапи на заболяването разкрива удебеляване на перипапиларния слой от нервни влакна, след което с развитието на атрофия на зрителния нерв се наблюдава неговото изтъняване. С увреждане на зрението се записват очакваните анормални зрително предизвикани потенциали. При стандартна електроретинография с флаш стимулация, електроенцефалография, изследване на цереброспиналната течност, КТ и ЯМР на мозъка, аномалиите обикновено не се откриват. Рядко, при ЯМР при пациенти с наследствена Леберова неврооптикопатия се открива рязко увеличаване на контраста на предния зрителен път, а в късните фази в режим Т2, ярки промени.

Няколко пациенти с наследствена Leber неврооптикопатия под магнитно-резонансна спектроскопия с фосфор-31 показват признаци на нарушен митохондриален метаболизъм на мускулите на крайниците и окципиталните лобове. При същите пациенти с наследствена леберова неврооптикопатия, кръвен тест разкрива дефицит на комплекс I на дихателната верига.

Предава се наследствена леврова леврова неврооптикопатия; беше установено, че причината за заболяването са точкови мутации на митохондриалната ДНК. Триточкови мутации на митохондриална ДНК, известни като "главните мутации на Лебер наследствената неврооптикопатия", причиняват приблизително 90% от случаите на заболяването в световен мащаб. Те са локализирани в нуклеотидните позиции на 11778 (69% от случаите), 3460 (13% от случаите) и 14484 (14% от случаите).

Описани са други точкови мутации, които са по-чести при пациенти с наследствена Леберова неврооптикопатия, отколкото в контролните групи, но заключенията за значението на тези „вторични“ мутации в развитието на болестта трябва да се правят с повишено внимание. Някои от тези мутации наистина могат да бъдат основни мутации, но всяка от тях е открита само в няколко семейства по света. Ролята на други мутации в патогенезата на заболяването остава неясна. Скринингът за Леберна наследствена неврооптикопатия при пациенти с зрително увреждане трябва да започне с търсене на три основни мутации. Отрицателните резултати от тестовете за големи мутации и персистиращи силни подозрения може да са показателни за изследване за наличието на други мутации на митохондриална ДНК, свързани с наследствената леврова неврооптична патология, особено тези, за които се смята, че причиняват заболяване в няколко семейства. Или тъй като повечето от тези „незначителни“ мутации на митохондриална ДНК са локализирани в гените, кодиращи субединиците на комплекс I, може да се извърши пълно секвениране на комплекс I, вероятно започвайки от така наречената „гореща точка“ - гена на ND6. И накрая, секвенирането на целия митохондриален геном е възможно, въпреки че този анализ е трудоемък.

Тези изследвания трябва да се извършват само ако има постоянно подозрение, резултатите трябва да се интерпретират от специалист, който разбира тънкостите на митохондриалната генетика..

Сред пациентите с наследствена леберова неврооптикопатия, причинена от големи мутации, се наблюдават много сходни клинични фенотипове. Единствената съществена разлика е по-благоприятната прогноза за зрението при пациенти с мутация на 14484. Почти 70% от пациентите с мутация на 14484 показват известно подобрение на зрителната функция, в сравнение само с 5% от пациентите с мутация на 11778. Може би пациентите с мутация на 3460 имат шанс за възстановяването на зрението е по-високо, отколкото при наличие на мутация 11778, но за разумен анализ броят на пациентите е твърде малък. При пациенти с дебютно увреждане на зрението на възраст под двадесет и особено по-млади от десет, прогнозата за зрението е много по-благоприятна.

Изразът на болестта обаче не може да се обясни само с генетични дефекти. Наличието на митохондриална ДНК мутация е необходимо, но не е достатъчно за фенотипна експресия. Един от експресионните фактори може да бъде хетероплазма (наличието както на мутантна, така и на нормална митохондриална ДНК). В семейства с хетероплазма, хората с голямо количество мутантна митохондриална ДНК вероятно имат по-висок риск от увреждане на зрението. Въпреки това, при много пациенти със 100% мутантна mtDNA, зрението никога не се влошава. Взаимодействието на генетични (митохондриални или ядрени) фактори и околната среда усложнява определянето на ролята на отделните мутации на mtDNA в патогенезата на заболяването. Други фактори на митохондриалната или ядрената ДНК, включително тези, свързани с Х хромозомата, вероятно влияят върху експресията на заболяването, което обяснява експресията на заболяването главно при мъжете. Предполага се, че различни фактори на околната среда, провокиращи зрителни увреждания при пациенти с наследствена леберова неврооптикопатия.

Системните заболявания, недохранването, лекарствата и токсичните ефекти, които причиняват нарушено производство на митохондриална енергия, могат да бъдат пагубни за хората, генетично предразположени към недостиг на митохондриална енергия. Тютюнопушенето, вероятно поради вредното му влияние върху митохондриалната функция, е свързано с по-ясно изразено зрително увреждане сред носителите на основни мутации на наследствената леберова неврооптикопатия; подобна връзка се установява само при тежък алкохолизъм.

Патофизиологията на наследствената леберова неврооптикопатия остава неизвестна. Ненормално окислително фосфорилиране и недостатъчно производство на АТФ може да се случи, пряко или косвено свързано с производството на свободни радикали, което води до необратимо увреждане на ганглийните клетки и техните аксони. Защо тези нарушения водят до селективно увреждане на зрителния нерв остава неясно. Хистохимичните изследвания на зрителния нерв на животни разкриха висока респираторна активност на митохондриите на миелинните влакна от предпламинарната част на зрителния нерв, което показва висока потребност от функциониращи митохондрии в тази зона. Голям интерес представлява наскоро откритата генетична индукция на дефицит на комплекс I в модел на гризачи; хистологичните признаци на дегенерация на зрителния нерв са подобни на тези, наблюдавани при пациенти с наследствена леберова неврооптикопатия. По-нататъшното развитие на моделирането на митохондриалните заболявания при животни ще помогне за по-доброто изучаване на патогенезата на човешките митохондриални заболявания.

Методите за лечение, използвани за наследствената неврооптикопатия на Лебер, включват коензим Q10, идебенон, L-карнитин, сукцинат, дихлороацетат, витамин К1, витамин KZ, витамин С, тиамин, витамин В2 и витамин Е. Резултатите от рандомизирано контролирано изпитване за употреба на идебенон за лечение на наследствена леберова неврооптикопатия при пациенти с зрително увреждане в продължение на пет години с различни зрителни функции на две очи (т.е. тези пациенти, при които заболяването се е проявило наскоро), резултатът за зрението по време на лечението може да бъде по-добър. Поради необратими щети обаче е малко вероятно при атрофия на зрителния нерв всяка терапия да има изразен ефект. Общата препоръка е да се избягва приема на вещества, които причиняват нарушения в производството на митохондриална енергия, но ефективността на тези мерки не е доказана..

Но все пак препоръчваме пациентите с наследствена неврооптицезия Leber и техните майки роднини в риск да избягват тютюнопушенето, консумирането на продукти, съдържащи цианид, прекомерната консумация на алкохол и външните токсични ефекти. Симптоматичното лечение се състои в използването на пейсмейкъри при пациенти със сърдечен блок или тежки нарушения на сърдечната проводимост, както и в подпомагане на зрително увредените със силно намаляване на зрителната функция. Тъй като се изучават специфични генетични и биохимични аномалии, вероятно ще се разработят нови методи за лечение, насочени към заместване или създаване на начини за заобикаляне на генетични и метаболитни дефекти при пациенти и техните близки в риск. Вероятно обещаващ метод на генна терапия, известен като алотипна експресия, ще играе роля в бъдеще при лечението на наследствена неврооптикопатия Лебер и други митохондриални заболявания и засега не бива да се подценява значението на информираната генетична консултация на членовете на семейството при наследяване на майката..

Наследствена неврооптикопатия Лебер.
(A) Фундусът на лявото око в период на зрително увреждане; се забелязва лека хиперемия на диска на зрителния нерв и перипапиларна телеангиектазия.
(B) С периметрия според Goldmann се открива централната скотома на лявото око.
(B) Бледо диск на зрителния нерв с разкопки пет месеца след увреждане на зрението при пациент с наследствена Лебер оптикопатия. Показани са митохондриален геном, точкови мутации, свързани с наследствената Леберова неврооптикопатия..
Повече от 90% от всички случаи на наследствена неврооптикопатия на Лебер са причинени от една от трите основни мутации, отбелязани в генома (пръстен); други мутации, маркирани извън генома.
Последните значително варират по честота, степен на еволюционен консерватизъм на променената кодирана аминокиселина и поява в контролната група.
Мутациите, отбелязани със символа *, може също да бъдат причислени към основните, но всяка от тях по целия свят е идентифицирана само в една или в единични семейства.
Мутациите, отбелязани с **, са основните мутации, причиняващи наследствена Леберова неврооптикопатия и дистония..

Леберова оптична атрофия

OMIM 535000

Нашият професионален екип ще отговори на вашите въпроси.

Наследствената оптична невропатия на Leber (Leber наследствена оптична невропатия, LHON) или наследствената оптична атрофия на Leber или болестта на Leber (да не се бърка с амаврозата на Leber. - имената са подобни, но клиничните прояви са различни) - митохондриална болест, която обикновено се проявява във възрастта 15-35 години (обаче възрастта на началото на заболяването може да варира от 1 до 70 години). Лебер оптичната атрофия се характеризира с остро или подостро двустранно бавно намаляване на централната зрителна острота, като същевременно не е придружено от болка в очните ябълки. Очите могат да бъдат засегнати едновременно и последователно, с интервал от няколко месеца. По правило намаляването на зрението остава изразено и постоянно, но се описват случаи, когато след няколко години настъпва спонтанно подобрение на зрението, понякога значително. В ранните стадии на заболяването цветното зрение често се засяга. В редица семейства, освен намаляване на зрителната острота, се откриват и неврологични симптоми: тремор, атаксия, дистония, гърчове, а в някои случаи и заболявания, които не се различават от множествена склероза. Характерните особености на наследствената оптична невропатия на Лебер са непълна пенетрация (до 50% при мъжете и 10% при жените) и висока честота на заболяването сред мъжете (мъжете се разболяват 3-5 пъти по-често от жените), вероятно свързани с действието на модифицирания ген на X, т.е. разположен в района на Xp21. Доказано е, че рисковите фактори като стрес, тютюнопушене, консумация на алкохол, въздействието на токсини, лекарства и инфекции имат важно влияние върху появата и развитието на болестта..

Що се отнася до други заболявания с митохондриално наследяване, наследствената оптична невропатия на Лебер се характеризира с майчинска трансмисия, както и с феномена на хетероплазмата (присъствието в клетката на повече от един вид митохондрии), което в някои случаи може да обясни непълна пенетрация.

Мутациите в митохондриалната ДНК са причина за наследствената оптична невропатия на Лебер. Има 18 алелни варианта на заболяването, свързани с мутационни мутации в редица митохондриални гени. Повечето от тези мутации са редки (срещат се в едно или повече семейства по света), но в 95% от случаите се открива една от трите основни мутации: m.3460G> A, m.11778G> A или m.14484T> C. Всички те променят структурата на гените, кодиращи протеините от първия комплекс на дихателната верига на митохондриите.

Показано е, че тежестта на заболяването и способността за възстановяване на зрението корелират с идентифицираните мутации. И така, смята се, че мутацията m.11778G> A причинява най-тежките форми, m.3460G> A - по-леки, а m.14484T> C дава най-благоприятната прогноза.

Разработихме комплект за ДНК диагностика на Leber optic Atrophy. Комплектите са предназначени за използване в диагностични лаборатории с молекулярно-генетичен профил.

Центърът за молекулярна генетика диагностицира основните три основни мутации m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, както и 9 по-редки първични мутации: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Наследствената оптична невропатия на Лебер

описание

Лебер оптичната невропатия (Leber optic atrophy) е наследствено заболяване, което се характеризира с бързо или постепенно развиващо се двустранно централно зрително увреждане при соматично здрави млади хора.

История на изследването на проблема. Заболяването е описано за първи път от Теодор Лебер през 1871 г., който съобщава за 15 пациенти от четири семейства. Впоследствие много автори публикуват своите наблюдения на семейства от Европа, Азия, Америка, Африка и Австралия, чиито членове разкриват оптическа невропатия в продължение на поколения.

Вниманието на повечето изследователи беше фокусирано върху изучаването на механизмите на наследяване на патологията. Сложността на проблема с изучаването на механизмите за наследяване на оптичната невропатия на Лебер е, че болестта се предава изключително по майчина линия и се развива главно при мъжете. През 1963 г. А. ван Сенус доказва, че никога не се предава от мъжете. В същото време при рецесивни заболявания, свързани с Х, очакваната честота на жените не надвишава 1%, което е значително по-ниско от нивото, наблюдавано при оптичната невропатия на Лебер. Въз основа на тези противоречиви факти, D.C. Уолъс (1970) заключава: „Повърхностното изследване на засегнато семейство създава впечатление за свързано с пола наследство. Изследователят, завършващ работата, може да предложи цитоплазмено наследяване. По-подробният анализ води до объркване. " В последващата си работа той подчертава важността на екстрахромозомните майчински фактори. Някои автори не изключиха възможността за прехвърляне на устойчиви вирусоподобни вещества в майчината яйцеплазма или трансплацентална лезия на ембриона.

В същото време беше проучено влиянието на факторите на околната среда върху хода на заболяването. Дж. Уилсън (1965) открива връзка между тежестта на клиничните прояви на оптичната невропатия на Лебер и тютюнопушенето. Въз основа на своите наблюдения той предположи, че основата за зрителните смущения при пациенти с оптична невропатия на Лебер са нарушения на цианидния метаболизъм. По-късно ТА. Berninger et al. (1989) разкриват повишаване на нивата на цианид в кръвта при пациенти с остра оптична невропатия. K. Tsao et al. (1999) потвърждават връзката на тютюнопушенето и обема с проникването и експресивността на оптичната невропатия на Лебер.

Генетични изследвания. Вече е доказано, че развитието на невропатията на Лебер се дължи на точкови мутации в митохондриалната ДНК, което води до заместване на една аминокиселина с друга. Предполагаемото митохондриално наследяване на оптичната невропатия на Leber е потвърдено през 1988 г. от D.C Wallace et al., Които са първите, които идентифицират мутацията на митохондриалната ДНК в нуклеотидна позиция 11778 при пациенти с девет оптична невропатия на Leber. В резултат на тази мутация аргининът се заменя с хистидин в кодона 340 на NADP-дехидрогеназната субединица 4 ген. Мутация 11778 е идентифицирана в 50-60% от всички семейства, изследвани от генетици, чиито членове са болни от невропатия на Лебер.

Друга патогенетично значима (първична) мутация в позиция 3460 на митохондриална ДНК при пациенти с Лебер невропатия от три семейства, чиито членове не са показали мутация 11778, е установена от K. Huoponen et al. (1991). Тази мутация в колона 52 на ген, кодираща субединица 1 на NADP-дехидрогеназа, води до заместване на аланин с треонин. По-късно N. Howell et al. (1991), както и D.R. Johns (1992) идентифицира мутация в нуклеотидна позиция 3460 при други 15 семейства пациенти с Leber оптична невропатия. Мутация при 3460 е открита при приблизително 8% от пациентите с невропатия на Leber..

Скоро са открити мутации при нуклеотидни позиции 15257 и 15182 в апоцитохром b ген. При изследване на 120 семейства, чиито членове са болни от оптична невропатия на Лебер, мутация 15257 е открита в 8% от родословията.

D. Besch et al. (1999) установява първична точкова мутация на митохондриална ДНК в нуклеотидна позиция 14568 при пациент с оптична невропатия, Лебер, майка му и четирима засегнати членове на това семейство от майката.Тази мутация доведе до заместване на глицин в серия в гена на ND6. Не са открити зрителни нарушения в майката на пробанда, но с офталмоскопия се открива перипапиларна микроангиопатия.

Това не е целият списък с мутации, открити при пациенти с Лебер оптична невропатия. В момента са известни около 20 точкови мутации. Във всички случаи те засягат компонентите на комплексите (и III на дихателната верига на окислителното фосфорилиране.

Комплекс 1 (NADH-дехидрогеназен комплекс) е най-големият протеинов компонент на дихателната верига, съдържащ повече от 22 полипептидни вериги, кодирани както от митохондриалните, така и от ядрените геноми. Установено е, че мутацията на G3460A в гена на ND1 в култивирани фибробласти води до намаляване на активността на NADH дехидрогеназа с до 40% в сравнение с нормата, докато синтеза на АТФ, свързан със комплекс I, остава непроменен..

V.Carelli et al. (1999) изследва ефекта на мутациите 14459 и 14484 в ND6 субединицата (Met 64 Val) върху комплекс I. Мутацията 14459 е открита при пациенти с Leber оптична невропатия, комбинирана с мускулна дистония. Тази мутация индуцира възстановяването на специфичната активност на NADH дехидрогеназния комплекс и повишава неговата чувствителност към декублухинол, субстрат на b-C комплекса | дихателна верига (комплекс II). По този начин комплекс I се инхибира от продукта на катализираната от него реакция. Мутацията 14484 няма подобен ефект върху специфичната активност на комплекс I, обаче, тя определя по-висока чувствителност на този ензимен комплекс в сравнение с немутирани форми към инхибитори - аналози на убихинон.

Анализ на 70 различни последователности на субединицата ND6 показа, че най-запазеният регион на протеиновата молекула локално прилича на част от цитохром b, взаимодействаща с убихинон или убихинол в комплекса на цитохром оксидаза (комплекс III)..

По този начин всички мутации засягат окислителната система на фосфорилиране, като по този начин нарушават енергийния метаболизъм в клетката. Според хипотезата на А. Садун (1998), в резултат на намаляване на броя на ATP молекулите под определено прагово ниво, антероградният аксонен транспорт на митохондриите е блокиран, което води до дефицит на АТФ и в резултат на това до смърт на невроните.

Идентифицирането на диагнозата с помощта на митохондриален ДНК анализ показа, че оптичната невропатия на Лебер обхваща по-широк възрастов диапазон и жените боледуват много по-често, отколкото се смяташе досега. N. Thicme et al. (1999) съобщава семейство от 9 членове, които са имали оптична невропатия на Leber поради мутация на 11778 субединици ND4, осем от които момичета на възраст под 10 години.

Пет мутации (11778, 3460, 14484, 15257 и 14568) заедно представляват над 90% от точковите мутации, идентифицирани във всички родословия с фенотип на оптичната невропатия на Лебер. Смята се, че всеки от тях има първична патогенетична стойност. Установени са и няколко вторични мутации, които, действайки като синергисти, могат да причинят развитието на оптична невропатия на Лебер.

R.I Ostra и др. (1994) изследва разпределението на 7 митохондриални ДНК мутации и връзката им с клиничните прояви на Leber оптична невропатия при 334 пациенти от 29 семейства. Мутации в нуклеотидни позиции 11778, 3460 и 14484, които се срещат само с оптичната невропатия на Лебер, са открити съответно в 15, 2 и 9 семейства. В 3 семейства не е установена нито една от тези мутации. Мутации в нуклеотидни позиции 15257, 13708, 4917 и 4216, които по-рано бяха открити както при пациенти с леберска оптична невропатия, така и при здрави хора, бяха идентифицирани съответно в 1, 10, 3 и 12 семейства. Комбинации от митохондриални ДНК мутации са открити при членове на повечето от изследваните семейства. При пациенти от 11 семейства, в които е открита само една мутация - 11778, заболяването се проявява средно на възраст 29,2 години, а получената зрителна острота е средно 0.113. Тежестта на фенотипните прояви на оптичната невропатия на Лебер при пациенти с мутации в други нуклеотидни позиции зависи от митохондриалния генотип.

В семействата на пациенти с Leber оптична невропатия е описан феноменът на хетероплазмата: количеството на мутантната митохондриална ДНК варира при различните пациенти от 5 до 300% от цялата налична митохондриална ДНК. Заболяване се развива, когато процентът на мутантна ДНК достигне прагова стойност. Количеството мутантна ДНК в клетките на тялото корелира с тежестта на клиничните симптоми. В процеса на еволюция митохондриалната ДНК хетероплазма може да бъде ефективно поддържана в продължение на няколко поколения. Освен това при някои индивиди една от формите на митохондриална ДНК може да бъде фиксирана в резултат на случайното пълно елиминиране на другата форма по време на оогенезата. Така че в някои случаи, поради хетероплазмата в майката, мутантната ДНК не се предава на деца. М.Т. Lott et al. (1990) съобщават родословия, в които количеството на мутантна ДНК нараства от поколение на поколение, корелирайки с тежестта на фенотипните прояви. Авторите откриха също, че съдържанието на мутантна ДНК в кръвта и косата е различно при един и същ предмет. По този начин идентифицирането и количественото определяне на хетероплазмата е изключително важно за диагнозата, прогнозата и определянето на фенотипната експресия.

Въпреки че атрофията на зрителния нерв на Лебер традиционно се смята за фамилна наследствена болест, в наши дни клиницистите често наблюдават пациенти, чието проявление на болестта може да се счита за спорадично. Семейните случаи на Leber оптична невропатия представляват 43% от общия брой пациенти за мутацията 11778, 78% за мутацията 3460, 65% за мутацията 14484 и 57% за мутацията 15257.

Клинични проявления. Лебер оптичната невропатия се развива при соматично здрави хора, обикновено на възраст 18-30 години, обаче, случаи на развитие на болестта (мутация 11778) са известни при 8-годишно дете, както и при мъж на възраст 73 години. P. Pezzi et al. (1998) съобщава за 10-годишен италианец с леберска оптична невропатия поради мутация N01 / 3460. В Европа, Австралия и САЩ мъжете съставляват 80–90% от пациентите.

Заболяването се проявява като остро или подостър спад на зрителната острота, поява на централен скотома в зрителното поле. Загубата на зрение може да бъде внезапна или може да започне постепенно и да прогресира за 2 или повече години. Заболяването е двустранно, но в повечето случаи увреждането на дясното и лявото око се развива асинхронно. Нарушенията на централното зрение на сдвоеното око с не едновременна лезия се появяват средно след 2 месеца. С офталмоскопия, псевдоедем и изпъкване на диска на зрителния нерв може да се открие телеангиектатична дилатация на капилярите на пред- и перипапиларната мрежа и извиване на съдовете (фиг. 14.3). Впоследствие при някои пациенти временната половина на диска на зрителния нерв се бланшира. Промените във фундуса, описани по-горе, са открити при 58% от пациентите с мутация на 11778.

Флуоресцентна ангиография. Phage в Leber оптична невропатия е неинформативен и се използва само за диференциална диагноза с оптичен неврит, конгестивен диск, предна исхемична оптична невропатия или псевдоедем на главата на зрителния нерв. При PHAG пациентите с оптична леберова невропатия не откриват хиперфлуоресценция на диска и папиларните съдове (виж, фиг. 14.3).

Визуална функция. Зрителна острота. Крайната зрителна острота зависи от типа мутация и варира от 0,8 до 0,01. В най-тежките случаи при пациенти с мутация 11778 зрението намалява до 0. В същото време при пациенти с мутация на 3460 крайната зрителна острота в неблагоприятните случаи е „правилна светлинна проекция“, а при пациенти с мутация 15257 - „движение на ръката в лицето“. При пациенти с 14484 мутация с лош резултат все още е възможно преброяване на пръстите. Преди се смяташе, че в случаите, когато болестта се проявява преди навършване на 15 години, прогнозата за зрението е по-благоприятна, но в следващите проучвания тази тенденция не се отбелязва.

Зрителната острота при някои пациенти с Leber оптична невропатия може да бъде частично възстановена, което се определя главно от вида мутация и в по-малка степен зависи от външни фактори, по-специално от злоупотребата с тютюнопушене и алкохол. Например зрителната острота се увеличава леко само при 4% от пациентите с мутация 11778 средно 36 месеца след началото на заболяването, докато от пациенти с мутация на 3460 - при 22% средно след 68 месеца, при пациенти с мутация 15257 - при 28% след 16 месеца, а от пациенти с мутация на 14484 - в 37% след 16 месеца. Y. Hotta et al. (1993) описва случай на атипична Лебер оптична невропатия с мутация 11778 с асиметрична лезия и неочаквано висока крайна зрителна острота от 0,8 за OD и 0,05 за ОС. М. Накамура и М. Ямамото (2000 г.) наблюдават тийнейджър, при който заболяване, причинено от мутация на 11778, проявяваща се на възраст 15 години, придружена от намаляване на зрителната острота до 0,1 / 0,1. Впоследствие се забелязва бързо повишаване на зрителната острота до 0,6 / 0,7, което не се променя през следващите 4 години на наблюдение. P. Pezzi et al. (1998) съобщават за 10-годишно момче с оптична невропатия на Лебер (мутация ND1 / 3460), което изпитва постепенно асинхронно намаляване на зрителната острота на двете очи до 20/300, комбинирано с двустранна цецентрална скотома и дихроматопсия. През следващите 2 години зрителната острота на всяко око постепенно се възстановява до 1,0 и остава непроменена за 9 години наблюдение.

Откриването на мутация при 11778 при пациент с Leber оптична невропатия е неблагоприятен прогностичен знак за зрението. При пациенти с мутация на 3460, напротив, те имат относително оптимистична визуална прогноза: при приблизително 20% от тях зрителната острота се възстановява частично (понякога до 0,7-0,8). В същото време в семейства, където е открита мутация на 3460, в сравнение със семейства, в които е определена мутация на 11778, оптичната невропатия на Лебер е много по-често не само един член на семейството, а няколко.

Линия на зрение. В ранния стадий на заболяването се разкрива относителна центроцекална скотома в зрителното поле. По-късно се формира обширна (до 10-15 °) централна абсолютна скотома, която при почти всички пациенти остава до края на живота. Доста често централният скотома се разпространява към периферията нагоре или надолу.

В някои случаи е възможна частична или пълна регресия на промените в зрителното поле. По време на периода на възстановяване на зрителните функции при пациенти с Leber оптична невропатия положителната динамика на промените в зрителното поле обикновено предхожда подобряването на зрителната острота и цветното зрение. По правило се наблюдава значително увеличение на зрителната острота при онези пациенти, при които в границите на обширния централен скотома се появяват малки „острови“ с възстановена яркост на о чувствителност. Докато скотома не се подхранва, зрителната острота при пациенти с леберова оптична невропатия не се увеличава..

Цветно виждане. При повечето пациенти с Leber оптична невропатия се откриват нарушения на цветното зрение в червено-зелената част на спектъра, както при придобити лезии на зрителния нерв. Има съобщения за нарушение на цветното зрение при носителите, главно от вида на тританопията.

Пространствена чувствителност към контраст. В началната фаза на заболяването се определя намаляване на контрастната чувствителност в областта на средни и високи пространствени честоти. С намаляването на зрението нарушенията на пространствената контрастна чувствителност се простират до целия честотен диапазон.

Електрофизиологични изследвания. ERG и EOG при пациенти с Leber оптична невропатия не се променят.

При регистриране на модел-ERG се открива значително намаляване на амплитудата на компонент N95, което в някои случаи не може да се разграничи от фоновата активност. Амплитудата на компонента P50, като правило, не се променя.

При регистриране на VIZ на светкавица се забелязва намаляване на амплитудата на P100 компонента и увеличаване на латентността му. Някои автори подчертават, че при пациенти с невропатия на Лебер, основният положителен компонент на P100 VEP бифуркати, образуващи така наречения PNP комплекс. Този електрофизиологичен феномен не е патогномоничен за оптичната невропатия на Лебер, тъй като се наблюдава и при лезии на оптичните пътища от друга етиология..

Образуваните по образец VIZ са рязко намалени по амплитуда, тяхната конфигурация е грубо нарушена (невъзможно е да се определят някои компоненти на отговор), латентността на компонента P100 значително се увеличава (фиг. 14.4). В началната фаза на заболяването преобладаващо промените на VEP, записани на модели с клетки с размер 55-7 '(средни и високи пространствени честоти), по-късно разкриват нарушения в отговорите на стимули 220-110' (ниски пространствени честоти). При пациенти с зрителна острота под 0,01 не се регистрират обратими VEP..

Системни прояви. При пациенти с оптична невропатия, Лебер и техните роднини по майчина линия често разкриват системни нарушения. В редица родословия са открити различни кардиологични отклонения. В 9% от финландските семейства, където има пациенти с оптична невропатия на Лебер, често диагностицират синдроми на преждевременна миокардна възбуда, например синдроми на Уолф-Паркинсън-Уайт или Лойн-Гай Ше-Левин. Подобни отклонения са открити от Y-Mashima et al. (1996) при 8% от пациентите с Leber оптична невропатия и различни видове мутации на митохондриална ДНК от 35 японски семейства. При членове на родословието на Афро-Америка с мутация на 11778 е установено удължаване на Q - T интервала на ЕКГ. Описани са също скелетни аномалии и различни неврологични симптоми (атаксия, нарушение на сухожилните рефлекси, сензорни невропатии)..

През последното десетилетие има съобщения за комбинация от оптична невропатия на Лебер и множествена склероза при някои пациенти. Авторите на тези изследвания не изключват възможна патогенетична връзка между множествената склероза и оптичната невропатия на Лебер. Специфичен хаплотип на митохокриална ДНК е открит само при пациенти с множествена склероза, комбинирани с оптичен неврит, но не е открит при пациенти с множествена склероза без съпътстващи зрителни нарушения. При 2 пациенти с множествена склероза е открита мутация на 15 257 митохондриална ДНК. М.Т. Бхати и Н.Й. Newman (1999) съобщава за няколко пациенти с демиелинизиращи увреждания на ЦНС, комбинирани с оптичната невропатия на Leber поради мутации 11778 и 14484. В същото време U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), както и D.S. Mojon et al. (1999) НС откриват първични мутации 11778, 3460 или 14484 при нито един от 203 изследвани пациенти с множествена склероза. Подобни резултати са получени от V. Kalman et al. (1998), както и E. Wilichowski et al. (1998). При пациенти с множествена склероза, чийто дебют беше остър оптичен неврит, бяха открити само вторични точкови мутации в нуклеотидни позиции 4917, 4216 и 13708. По този начин комбинацията от множествена склероза и оптична невропатия на Лебер е изключително рядка и в момента няма убедителни доказателства за тяхната патогенетична връзка.

Лечение. В момента няма начини за ефективно предотвратяване и лечение на оптичната невропатия на Лебер. Традиционно използваните стероиди, цианидни антагонисти, хидроксикобаламин не дават ефект. Предложените по-рано хирургични техники също изглеждат съмнителни. Отдаващо значение на ролята на цианидите в патогенезата на невропатията на Leber, I. Syme et al. (1983) използва цистин перорално при 4-8 g на ден в комбинация с прилагането на хидроксикобаламин интрамускулно при 1000 MKT 3 пъти седмично. При 35% от пациентите през периода на наблюдение от 1 година остротата на зрението по време на лечението се увеличава до 0,3. Този доклад обаче се появи на печат няколко години преди да бъде установена ролята на митохондриалните ДНК мутации в патогенезата на оптичната невропатия на Лебер. Междувременно публикуваните наскоро резултати от проучване на особеностите на естествения ход на оптичната невропатия на Лебер поради мутации на някои видове позволяват да се съмнява в ефективността на предложената схема на лечение. Например, в по-късни проучвания възможността за спонтанно възстановяване на зрението 16 месеца след началото на заболяването е доказана при 37% от пациентите с Leber оптична невропатия поради мутация 14484. Тези данни практически съвпадат с лечебния ефект в проучването на I. Syme et al. (1983).

Както при други заболявания, придружени от митохондриални разстройства, назначаването на коензим Q изглежда разумнодесет и АТФ, въпреки че тези лекарства не дават изразен терапевтичен ефект.